人类膳食主要包括蛋白质、脂肪和碳水化合物三种宏量营养素。一直以来，学术界对膳食中的哪种宏量营养素是致肥的关键因素始终存在争议。早期很多学者认为膳食中的脂肪或碳水化合物含量是导致肥胖的关键因素，近年来研究焦点又转向蛋白质，认为机体摄食的目的不是为了获取足够的能量，而是为了保证足够的蛋白质摄入量，因此如果膳食蛋白含量过低，机体为了满足一定的蛋白摄入量不得不摄入更多的食物，导致总能量摄入过量，进而引发超重和肥胖（“蛋白质杠杆假说”）。
中国科学院遗传与发育生物学研究所John Speakman研究团队在前期研究中揭示了食物中的脂肪是导致小鼠肥胖的元凶，同时发现，低蛋白含量（5%）食物并没有导致摄食量和体重的增加（Cell Metabolism,2018）。研究团队进一步探究了更低蛋白含量(1%,2.5%)食物对小鼠能量代谢的影响，结果发现，低蛋白食物，即使脂肪含量较高，其处理的小鼠体重和体脂均显著低于对照正常蛋白处理组，且葡萄糖耐受水平和学习记忆能力也显著高于对照组。比较有趣的是，尽管转录组数据分析表明，1%低蛋白处理导致小鼠下丘脑中的饥饿通路被激活，但是其摄食量并没有增加，其后复喂正常蛋白含量食物时也没有出现像卡路里限制（CR）处理小鼠复喂正常食物时出现的过度饮食表型。转录组数据差异表达分析结果提示mTOR信号通路可能与这一现象有关。为进一步验证该假设，通过脑室注射靶向激活下丘脑中mTOR信号通路，证实了低蛋白引起较低体脂的表型部分依赖于mTOR信号通路，而与Fgf21, eIF2a和TRPML1信号通路无关。通过脑室注射靶向抑制CR处理-复喂正常食物小鼠下丘脑的mTOR信号也能够模拟1%低蛋白食物处理的作用。该研究提出一种可能性，即可以通过药物手段抑制mTOR信号从而减弱限食减肥引发的饥饿感和食欲过盛现象。鉴于小鼠和人类在生理和代谢方面有很多共通之处，该研究结果为人类通过节食手段减肥提供了全新的可能，因此具有重要的转化生物学意义。
该研究结果以“Very low protein diets lead to reduced food intake and weight loss, linked to inhibition of hypothalamic mTOR signaling, in mice”为题于2021年3月4日在线发表在《Cell Metabolism》杂志上。中国科学院遗传与发育生物学研究所博士后乌英嘎为该论文的第一作者。中国科学院遗传与发育生物学研究所，中国科学院深圳先进技术研究院研究员John Speakman为该论文的通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委培育项目和中国科学院王宽诚率先人才计划“卢嘉锡国际团队”项目的支持。
图：极低蛋白导致的摄食和体重的下降部分依赖于mTOR信号通路
