神经系统可以感知环境刺激和内部应激，协调组织间一系列的生理过程，譬如衰老和代谢。当神经元识别到细胞内部的线粒体损伤时，会释放“ mitokine”信号，激活外周组织的线粒体未折叠蛋白反应（Mitochondrial Unfolded Protein Response, UPRmt），系统性的协调蛋白质稳态和机体健康。形态发生素是一类分泌型信号因子，会在细胞间形成浓度梯度，进而调控胚胎发育过程中的细胞分化、组织形成和器官建成。转化生长因子β（Transforming Growth Factor-β, TGF-β）作为一种形态发生素，调控生长发育的功能已广为人知。然而，TGF-β信号能否作为mitokine介导细胞非自主性UPRmt激活，并参与相关生理功能的调控仍有待进一步研究。
2024年10月19日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨研究组在《Nature Communications》杂志在线发表研究文章“ASI-RIM neuronal axis regulates systemic mitochondrial stress response via TGF-β signaling cascade” （DOI:10.1038/s41467-024-53093-9）。该研究揭示了TGF-β信号通路调控神经-肠道的跨组织UPRmt激活的分子机制，并分析了TGF-β信号通路对于线虫寿命、免疫和脂质代谢的调控作用。
该研究组首先鉴定到了形态发生素TGF-β配体daf-7基因失活显著抑制神经组织线粒体损伤诱导的细胞非自主性UPRmt。同时，daf-7所在的TGF-β Dauer信号通路的各个组分对于系统性UPRmt的激活都是必须的。进一步研究证明，仅在一对ASI神经元抑制daf-7的功能，就可以抑制神经-肠道线粒体应激信号的传递。并且，从ASI神经元中释放的配体DAF-7，通过RIM神经元上的受体DAF-1，激活下游的TGF-β Dauer信号通路，进而诱导肠道细胞的UPRmt。研究人员发现，仅在ASI神经元中造成线粒体损伤，就足以激活肠道中的UPRmt。在此模型中，UPRmt的激活不仅依赖于ASI-RIM神经元轴和TGF-β Dauer信号通路，还依赖于神经递质多巴胺并受到GABA的负调控。随后，作者对神经组织线粒体损伤模型线虫的生理表型进行了检测，发现其具有更长的寿命、更强的致病菌抗性和更少的脂质累积。
综上所述，这项研究揭示了一对ASI神经元中的线粒体损伤跨组织激活UPRmt的分子机制——TGF-β Dauer信号通路通过ASI-RIM神经元轴，系统性调节蛋白稳态，并强调了TGF-β在调节机体的适应性变化、代谢改变和衰老进程等方面的关键作用。由于TGF-β信号的具有很高的保守性，因此，在哺乳动物中通过操纵TGF-β信号协调线粒体应激信号，以调控机体的健康衰老将成为可能。同时，靶向特定神经元中的感觉输入或相应受体，也可作为维持线粒体稳态和平衡脂质累积水平的一种有前景的途径。
图：TGF-β信号通路通过ASI-RIM神经元轴协调系统性线粒体应激反应
遗传发育所田烨研究组博士生王子豪和博士后张茜为该论文的共同第一作者，参与该工作的还有硕士生蒋亚云和博士生周俊，田烨研究员为该论文的唯一通讯作者。该研究得到科技部国家重点研发计划，国家自然科学基金委项目，中国科学院战略性先导科技专项（B类），中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划，博士后创新人才支持计划，中国博士后科学基金等资助。
