鱼类病毒病的暴发和流行是我国水产养殖最重要的威胁之一，鱼类病毒病的防控是我们亟待解决的重大难题。阐明鱼类抗病毒免疫反应的调控机制，筛选与鉴定调控鱼类抗病毒免疫反应的关键靶标基因，可为鱼类抗病毒新品种的培育提供重要的候选分子靶标。
抗病毒天然免疫应答是机体抵御病毒入侵的第一道防线，干扰素调控因子IRF3/7是抗病毒天然免疫应答的关键转录因子。当RNA病毒或DNA病毒侵染宿主后，模式识别受体识别病毒RNA或DNA，再经由一系列信号转导，最终导致转录因子IRF3/7的激活，从而诱导干扰素等抗病毒基因的表达，发挥抗病毒的功能。为了既能快速感应病毒的入侵，又防止过度激活对机体造成免疫损害，转录因子IRF3/7的活性需要被精准调控。
中国科学院水生生物研究所肖武汉研究员团队前期研究发现，鱼的耐低氧和抗病感染之间存在交互影响（Liu et al., Nature Communications, 2024; Wang et al., Journal of Virology, 2024；Wang et al., Water Biology and Security, 2023）。因此，他们利用多组学技术和联合比较分析，筛选到一些同时影响鱼类耐低氧性状和抗病性状的基因，其中包括甲基转移酶SMYD3。他们发现：SMYD3能以酶活非依赖的方式稳定低氧诱导因子HIF-1α，从而激活低氧信号通路；smyd3缺失的斑马鱼在生长、发育和繁殖等方面与野生型斑马鱼相比无明显差异，但是耐低氧能力显著增强（Wang et al., Journal of Biological Chemistry, 2022）。
在此基础上，他们进一步解析了SMYD3在调控机体抗病毒天然免疫应答中的作用和分子机制，发现：SMYD3能与抗病毒天然免疫应答通路中的关键转录IRF3和IRF7直接结合，并且对IRF3蛋白的第39位以及IRF7蛋白第51位的赖氨酸残基进行甲基化修饰，以酶活依赖的方式抑制IRF3/7的磷酸化和二聚化，从而抑制干扰素等抗病毒基因的表达，因此，在RNA病毒和DNA病毒感染时均起到抑制天然免疫应答的作用。在体（in vivo）实验表明：smyd3敲除的斑马鱼其抵御草鱼呼肠孤病毒（GCRV）和鲤春病毒血症病毒（SVCV）感染的能力显著增强。他们进一步利用小鼠模型证实了SMYD3的这一调控模式在脊椎动物中的功能保守性。此外，抑制SMYD3的甲基转移酶活性，可以显著增强抗病毒基因的表达和机体的抗病毒能力。
1月15日，肖武汉团队在《美国科学院院刊》（PNAS）上，在线发表了题为“Direct lysine dimethylation of IRF3 by the methyltransferase SMYD3 attenuates antiviral innate immunity”的研究论文，王子旋博士研究生和陈小云博士为论文的共同第一作者，肖武汉研究员和刘兴研究员为共同通讯作者，研究组其他成员为本研究提供了重要的支持。该研究得到了中国科学院战略性先导专项B和专项A、国家自然科学基金、国家重点研发计划、湖北省自然科学基金杰出青年基金、农业生物育种2030等项目的资助。
此外，该团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，对草鱼 smyd3基因进行了敲除，对F0代嵌合体的表型比较分析表明：草鱼Smyd3基因的缺失，显著增强了草鱼的耐低氧能力和抗草鱼出血病病毒（GCRV II型）感染的能力。相应的研究结果已申请发明专利，这为培育既耐低氧又抗出血病的草鱼新品种奠定了基础。
文章链接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2320644122
smyd3的敲除和酶活性抑制显著增强斑马鱼抗GCRV感染的能力
